Ambos os estudos, co-autoria do bioquímico Gino Cortopassi, na UC Davis School of Veterinary Medicine, têm implicações para a ataxia de Friedreich, uma doença hereditária rara que afeta 6.000 pessoas nos Estados Unidos.
O Friedreich é caracterizado por neurodegeneração progressiva na coluna vertebral, bem como fraqueza muscular, doença cardíaca e diabetes.
Os resultados dos dois estudos estão sendo publicados nesta semana na revista Human Molecular Genetics .

Doenças mitocondriais

A ataxia de Friedrich é uma das várias doenças graves causadas por mitocôndrias disfuncionais - estruturas microscópicas dentro da célula que geram a energia química da célula e desempenham um papel fundamental no crescimento celular, na função e na morte.
Além da ataxia de Friedreich, outras doenças mitocondriais incluem neuropatia óptica de Leber, encefalopatia gastrointestinal mielonegênica e epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares - nomes complexos para distúrbios incomuns e devastadores.
Atualmente, não há terapias aprovadas pela administração de medicamentos e alimentos para o tratamento de doenças mitocondriais, incluindo a ataxia de Friedreich.

O defeito das proteínas diminui os números das mitocôndrias

As deficiências herdadas na proteína mitocondrial frataxina causam a ataxia de Friedreich, mas não ficou claro como a deficiência nesta única proteína leva a morte de neurônios e degeneração de músculos.
Um dos novos estudos mostra que uma perda da proteína frataxina causa uma diminuição do número mitocondrial no sangue e nas células da pele de pacientes com ataxia de Friedreich. Os ratos com deficiência na proteína também têm menos mitocôndrias.
Existem duas aplicações principais do novo conhecimento, disse o professor Cortopassi.
"Saber agora que a deficiência de frataxina causa escassez de mitocôndrias, nós e outros poderemos usar o número de mitocôndrias como biomarcador para determinar a gravidade e progressão da doença em pacientes com ataxia de Friedreich", disse ele. "Esse biomarcador também poderia ser usado para avaliar a eficácia de novos medicamentos para o tratamento da doença".

Medicamento de MS mostrou aumentar a produção de mitocôndrias

No segundo estudo, Cortopassi e colegas concentraram-se na droga de fumarato de dimetilo, ou DMF, já aprovada pela FDA para tratar pacientes adultos com uma forma recidivante de esclerose múltipla, bem como a psoríase, uma doença de pele auto-imune.
O DMF é conhecido por ajudar a prevenir a inflamação e proteger as células de danos.
Neste estudo, os pesquisadores examinaram os efeitos da DMF em células de fibroblastos humanos (pele), camundongos e pacientes humanos com esclerose múltipla.
Os pesquisadores demonstraram que a dosagem de DMF causa aumento de números mitocondriais em fibroblastos de pele humana, em tecidos de mouse e em seres humanos. Os pesquisadores também mostraram que o medicamento aumentou a expressão do gene mitocondrial.
"Tomados em conjunto, esses achados sugerem que o DMF, ao aumentar as mitocôndrias, tem o potencial de diminuir os sintomas das doenças musculares, que são causadas pelo menos em parte por anormalidades mitocondriais", disse Cortopassi, que há 25 anos se concentrou em uma melhor compreensão " Órfão "doenças mitocondriais - transtornos tão raros que não foram desenvolvidas terapias para eles.
Em 2011, ele estabeleceu a Ixchel Pharma em um esforço para identificar medicamentos existentes e personalizá-los para tratar pacientes com ataxia de Friedreich e outras doenças mitocondriais.

O que os outros estão dizendo g

Os seguintes comentários são de pesquisadores não envolvidos com esses dois estudos, mas conhecedores da ataxia de Friedreich e outras doenças mitocondriais:
"Os estudos são altamente significativos por vários motivos. Primeiro eles identificam um novo mecanismo de doença. Embora os defeitos na produção de energia mitocondrial na ataxia de Friedreich tenham sido conhecidos há bastante tempo, a perda de mitocôndrias associadas à diminuição da frataxina fornece uma explicação racional para essas observações. Em segundo lugar, as mudanças na abundância mitocondrial fornecerão biomarcadores úteis para avaliar as respostas dos pacientes aos ensaios terapêuticos. Em terceiro lugar, e mais importante, a identificação de DMF como estimulador mitocondrial na ataxia de Friedreich é um importante passo em frente na busca de terapias efetivas, fornecendo prova de que a modulação dos sinais que dão à célula para fazer mais mitocôndrias pode oferecer oportunidades únicas Para projetar drogas eficazes ".
- Giovanni Manfredi, médico e professor, o Brain and Mind Research Institute da Universidade Cornell Weill Cornell Medicine, Nova York
"Isso representa um trabalho inovador que fornece um importante contributo para a compreensão da patologia da ataxia de Friedreich e das doenças mitocondriais. Os avanços nestes dois trabalhos são excitantes porque sugerem que uma droga atual poderia ser usada para tratar FA e doenças do DNA mitocondrial, para as quais existem poucas terapias. Este trabalho também mostra o valor da pesquisa básica na adaptação das terapias atuais para ampliar seu alcance para tratar doenças atualmente devastadoras ".
- Mike Murphy, investigador principal, MRC Mitochondrial Biology Unit, Universidade de Cambridge, Reino Unido
"A DMF é uma droga bem conhecida aprovada por agências reguladoras nos EUA e na Europa e clinicamente usada em todo o mundo por muitos anos. Assim, a descoberta de que estimula a biogênese mitocondrial em pacientes com esclerose múltipla é muito importante e fornece grandes perspectivas para o tratamento de pacientes com muitos transtornos raros que afetam a função mitocondrial, incluindo a ataxia de Friedreich devastadora. Dada a quantidade de tempo e dinheiro necessários para o desenvolvimento de novos medicamentos, descobrir um novo uso para uma molécula para a qual a informação clínica detalhada já está disponível representa claramente uma grande, se não a única, esperança para as pessoas afetadas por uma doença órfã. "
- Franco Taroni, médico e pesquisador, Carlo Besta Instituto Neurológico, Milão, Itália

Colaboradores e financiamentos

O financiamento para ambos os estudos foi fornecido pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Stroke, e a Friedreich's Ataxia Research Alliance.
Além de Cortopassi, colaboradores do estudo de deficiência de proteína de frataxina foram Mittal Jasoliya, Marissa McMackin e Chelsea Henderson, todas UC Davis e Susan Perlman da UCLA.
Colaborando com Cortopassi no estudo do DMF foram Genki Hayashi, Mittal Jasoliya e Sunil Sahdeo, todos da UC Davis; E Francesco Saccà, Chiara Pane, Alessandro Filla, Angela Marsili, Giorgia Puorro, Roberta Lanzillo e Vincenzo Brescia Morra, todos da Universidade Federico II em Nápoles, Itália.