Farmacocinética e farmacodinâmica do novo ativador de Nrf2 omaveloxolona em primatas.
Abstrato
FUNDO:
A omaveloxolona é um triterpenoide oleanano sintético que ativa farmacologicamente o Nrf2, um fator mestre de transcrição que regula genes com propriedades bioenergéticas antioxidantes, antiinflamatórias e mitocondriais, e está sendo avaliado em pacientes com ataxia de Friedreich.
MÉTODOS:
O presente estudo avaliou a farmacocinética (PK) e a distribuição tecidual da omaveloxolona em macacos após doses orais únicas e múltiplas, e então comparou esses dados com resultados iniciais em pacientes com ataxia de Friedreich. As avaliações farmacodinâmicas (PD) em macacos consistiram na expressão de ARNm do gene alvo Nrf2 em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs), fígado, pulmão e cérebro. Um modelo de PK / PD foi gerado com os dados do macaco, e usado para avaliar melhor o perfil PK do paciente de ataxia de Friedreich.
RESULTADOS:
A administração oral de omaveloxolona a macacos foi associada à farmacocinética plasmática dose-linear e às concentrações prontamente mensuráveis e proporcionais à dose no fígado, pulmão e cérebro. Indução dose-dependente de genes alvo Nrf2 em PBMCs e tecidos também foi observada. Clinicamente, a administração oral de omaveloxolona a pacientes com ataxia de Friedreich em doses incrementais de 2,5 a 300 mg produziu exposições sistêmicas proporcionais à dose. Doses clínicas de pelo menos 80 mg foram associadas a melhorias significativas na função neurológica em pacientes e geraram concentrações plasmáticas de omaveloxolona consistentes com aquelas que induzem significativamente genes alvos de Nrf2 em macacos, como mostrado no modelo de PK / PD de macaco.
CONCLUSÃO:
No geral, os dados do macaco demonstram um perfil de distribuição de PK e tecido bem caracterizado e proporcional à dose após a administração oral de omaveloxolona, que foi associada à ativação de Nrf2. Além disso, as exposições sistémicas à omaveloxolona que produzem activação de Nrf2 em macacos foram facilmente alcançadas em pacientes com ataxia de Friedreich após administração oral.
PALAVRAS-CHAVE:
Ataxia de Friedreich; NADPH; Nqo1; Nrf2; ferritina; glutationa; omaveloxolona; farmacocinética
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