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Ataxia de Friedreich

A ataxia de Friedreich (FA) é uma desordem neuromuscular hereditária, debilitante e degenerativa que normalmente é diagnosticada durante a adolescência e pode levar à morte precoce. FA afeta cerca de 6.000 pacientes nos Estados Unidos e 22.000 em todo o mundo 1,2 . Pacientes com FA experimentam perda progressiva de coordenação, fraqueza muscular e fadiga, que comumente progridem para incapacitação motora e dependência de cadeira de rodas 3. Os pacientes FA também podem sofrer deficiência visual, perda auditiva, diabetes e cardiomiopatia. A FA de início infanto-juvenil pode ocorrer tão cedo quanto os cinco anos, é mais comum do que FA de início posterior, e tipicamente envolve progressão mais rápida da doença. A maioria dos pacientes FA tem início da doença por aproximadamente 13 a 15 anos e, posteriormente, tem uma duração média até o uso de cadeira de rodas de 10 a 15 anos. A idade mediana da morte é em meados dos anos 30, 4,5,6.

Não existem terapias atualmente aprovadas para o tratamento de FA. Estamos estudando omaveloxolona no teste MOXIe, um estudo de fase 2 de dupla fase, randomizado, controlado por placebo, em dupla ocultação e escalonamento de dose para avaliar a segurança e a eficácia da omaveloxolona. A primeira parte centra-se na avaliação da segurança e eficácia das doses de omaveloxolona variando de 2,5 mg a 300 mg. Os dados para múltiplos pontos de extremidade estão sendo coletados, sendo o parâmetro de eficácia primário a mudança no pico de trabalho, conforme medido pelo teste de exercício em uma bicicleta reclinada. O ponto final principal chave é uma avaliação funcional baseada na Escala de Avaliação de Ataxia de Friedreich modificada (mFARS). A segunda parte é projetada para fornecer dados adicionais de eficácia e segurança e tem potencial para suportar o registro.

Em junho de 2017, a Reata recebeu a designação de medicamento órfão para omaveloxolona para o tratamento de FA e anunciou dados iniciais da primeira parte em curso do MOXIe. Estamos selecionando pacientes para a segunda parte do MOXie.

Fisiopatologia

Na ataxia de Friedreich, uma mutação no gene da frataxina leva à alteração da transcrição e à redução da expressão da proteína mitocondrial frataxina. A deficiência de frataxina nas células leva à sobrecarga de ferro mitocondrial e a uma baixa regulação do ferro celular, ao aumento da sensibilidade ao estresse oxidativo e à diminuição da produção de ATP mitocondrial. A produção de ATP danificada em pacientes FA provavelmente explica a diminuição da coordenação, fraqueza muscular progressiva, intolerância ao exercício e fadiga observados nesses pacientes, bem como outras manifestações da doença 7,8,9 .

Mecanismo de ação

Uma vez que os pacientes que sofrem de experiência em FA aumentaram a sensibilidade ao estresse oxidativo e diminuíram a produção de ATP mitocondrial, acreditamos que a omaveloxolona pode ser eficaz no tratamento dessa indicação. Nos pacientes FA, a função mitocondrial está correlacionada com as medidas da função neurológica. Além disso, os dados demonstram que a sinalização de Nrf2 é significativamente prejudicada em pacientes com FA, resultando em comprometimento dos mecanismos de defesa antioxidante, enquanto o silenciamento da expressão do gene da frataxina tem sido associado a diminuições na expressão de Nrf2 10,11 . Além disso, omaveloxolona foi mostrado in vitropara restaurar o potencial transmembranar mitocondrial em fibroblastos isolados de pacientes FA. Consequentemente, acreditamos que a ativação de Nrf2 através da omaveloxolona pode resultar em benefício clínico para pacientes FA 12 .

Programa de Desenvolvimento

Em junho de 2017, a Reata recebeu a designação de medicamento órfão para omaveloxolona para o tratamento de FA e anunciou dados iniciais da primeira parte em curso do MOXIe.

Em outubro de 2017, começamos a matricular pacientes na segunda parte do MOXIe de fase 2 em duas partesexperimental, um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, multicêntrico, internacional, projetado para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia da omaveloxolona em pacientes com FA. Durante agosto de 2017, a FDA confirmou que o mFARS era aceitável como o ponto final principal para a segunda parte do teste MOXIe. A comunicação da FDA foi feita em resposta ao pedido da Reata de que a FDA confirme sua orientação anterior de que, dependendo dos resultados do teste MOXIe, mFARS poderia ser apropriado para apoiar a aprovação de omaveloxolone para FA na Subparte H. Na comunicação recente, a FDA indicou que pode considerar a aprovação acelerada ou completa com base nos resultados gerais do teste e na força dos dados.

O ensaio irá inscrever aproximadamente 100 FA pacientes randomizados uniformemente para 150 mg de omaveloxolone ou placebo. O desfecho primário do teste será a alteração da linha de base em mFARS de omaveloxolona em comparação com o placebo às 48 semanas. Os pontos de extremidade adicionais incluirão a mudança da linha de base no trabalho de pico durante o teste de exercício máximo, a Impressão Global de Mudança do Paciente e a Impressão Global Clínica da Mudança.

Referências

1. Schulz et al. Diagnóstico e tratamento da ataxia de Friedreich: uma perspectiva europeia. Nat Rev Neurol. 2009 Abr; 5 (4): 222-34.
2. Vankan et al. Os gradientes de prevalência da Ataxia de Friedreich e o haplótipo de R1b na Europa co-localizam, sugerindo uma origem paleolítica comum no refúgio franco-cantabrio de fuga. J Neurochem. 2013 Agosto; 126 Suppl. 1: 11-20.
3. Parkinson. Características clínicas da ataxia de Friedreich: fenótipos clássicos e atípicos. J. Neurochem. 2013; 126: 103-117.
4. Klockgether T, Ludtke R, Kramer B, et ai. A história natural da ataxia degenerativa: estudo retrospectivo em 466 pacientes. Brain 1998; 121: 589-600.
5. Santos et al. Ataxia de Friedreich: mecanismos moleculares, considerações redox e oportunidades terapêuticas. Sinal Antioxid Redox. 2010 1 de setembro; 13 (5): 651-90.
6. Marmolino. Ataxia de Friedreich: passado, presente e futuro. Brain Res Rev 2011; 67: 311-30.
7. Delatycki MB, Camakaris J, Brooks H, et al. Evidência direta de que a acumulação de ferro mitocondrial ocorre na ataxia de Friedreich. Ann Neurol 1999; 45: 673-5.
8. Lodi R, Cooper JM, Bradley JL, et ai. Déficit da produção de ATP mitocondrial in vivo em pacientes com ataxia de Friedreich. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 11492-5.
9. Shan Y, Schoenfeld RA, Hayashi G, et al. A deficiência de Frataxina leva a defeitos na expressão de antioxidantes e na expressão de Nrf2 nos gânglios da raiz dorsal do modelo de rato da ataxia YG8R de Friedreich. Antioxid Redox Signal 2013; 19: 1481-93.
10. D'Oria V, Petrini S, Travaglini L, et ai. A deficiência de Frataxina leva a uma expressão reduzida e à translocação prejudicada do Fator Relacionado a NF-E2 (Nrf2) em neurônios motores cultivados. Int J Mol Sci 2013; 14: 7853-65.
11. Paupe et al. A translocação de Nrf2 nuclear prejudicada prejudica a resposta ao estresse oxidativo na ataxia de Friedreich. PLoS One 2009; 4: 4253-64.
12. Holmström KM, Baird L, Zhang Y, et al. Nrf2 afeta a bioenergética celular, controlando a disponibilidade do substrato para a respiração mitocondrial. Biol Open 2013; 0: 1-10.