Os pesquisadores da UNC School of Medicine descreveram características estruturais cruciais que permitem que vetores de terapia genética cheguem ao cérebro. A descoberta é fundamental para doenças neurológicas com ensaios de terapia genética em curso, como a ataxia de Friedreich (FA) .
O estudo, " Mapeando os Determinantes Estruturais Requeridos para AAVrh.10 Transportes através da Barreira do Cérebro-Sangue", apareceu na revista Molecular Therapy .
Os vírus adeno-associados (AAV) estão entre os vetores mais utilizados na terapia genética. Esses tipos de vetores virais modificados e não infecciosos são projetados para atingir e fornecer DNA a células específicas, e foram no centro das estratégias de tratamento clínico .
Os AAVs só conseguem atravessar a barreira hematoencefálica em altas doses. Além do seu alto custo, essas doses também podem causar toxicidade hepática significativa.
Portanto, a equipe de pesquisa estudou quais características estruturais específicas dão aos AAV a capacidade de atingir o cérebro, de modo que sua especificidade e eficiência poderiam ser melhoradas.
Os pesquisadores combinaram dois AAV conhecidos - AAV1, que não atravessa a barreira hematoencefálica e AAVrh.10, o que faz. Os investigadores realizaram vários swaps de diferentes extensões de DNA de um AAV para o outro e caracterizaram as novas construções em camundongos.
Os resultados mostraram que um cluster chave de apenas oito aminoácidos (os blocos de construção das proteínas) na cápside viral da AAVrh.10 permite o cruzamento eficiente da barreira hematoencefálica. Com esta sequência chave de aminoácidos, o AAV1 agora também conseguiu atingir o cérebro.
A eficiência melhorada pode permitir doses menores de vetores, o que é importante para evitar a toxicidade .
"O mapeamento funcional desta pegada da superfície da cápside fornece um roteiro para engenharia de cápsides de AAV sintéticas para transferência eficiente de genes do [sistema nervoso central] com um perfil de segurança melhorado", escreveram os pesquisadores.
Os resultados sugerem que os AAV existentes utilizados na terapia genética para tratar distúrbios do sistema nervoso central podem ser melhorados adicionando o mesmo conjunto de aminoácidos ou um conjunto similar de aminoácidos.
Além do risco reduzido de efeitos adversos de uma dose potencialmente menor, os resultados mostraram que as variantes de AAV contendo o conjunto crucial de aminoácidos também eram menos propensas a entrar em células não cerebrais, incluindo células do fígado.
"As variantes de AAV contendo esta chave de pegada de aminoácidos preferencialmente entram em neurônios em vez de outros tipos de células cerebrais", disse Aravind Asokan, PhD, autor principal do estudo e professor de genética, em um comunicado de imprensa . "Redução da absorção de vetores nos órgãos periféricos, particularmente o fígado, pode reduzir a potencial ameaça de hepatotoxicidade".
Com o trabalho em curso no UNC, os pesquisadores visam determinar o mecanismo molecular preciso através do qual os aminoácidos permitem que os vírus alcancem o cérebro. Os pesquisadores também estão estudando as diferenças potenciais entre as espécies nessas estruturas.
Nenhum comentário:
Postar um comentário
Sua opinião é muito importante para nós: